« Composé 10 », c'est ainsi qu'a été baptisé le composé chimique développé par Ursula Quitterer, professeure de pharmacologie moléculaire à l'École polytechnique fédérale de Zurich (ETH Zurich). Administré à des souris, il a permis de ralentir la mort des cellules nerveuses, caractéristique de la démence, allongeant ainsi leur espérance de vie. Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue Cell Reports Medicine. 

Cibler l'enzyme GRK2

Ce médicament est le fruit de presque 20 ans de recherche ! Tout a commencé quand Ursula Quitterer a reçu des prélèvements de tissus provenant de patients d'un médecin et collègue de l'hôpital universitaire Ain Shams au Caire. Ces échantillons contenaient du tissu cérébral prélevé lors d'interventions chirurgicales pour des tumeurs, chez des patients atteints de démence et chez des patients sains. 

La professeure en pharmacologie moléculaire a utilisé ces prélèvements pour mieux comprendre le fonctionnement d'une enzyme sur laquelle elle travaillait à l'époque : la GRK2. Cette protéine intervient dans de nombreuses cellules du corps humain. Elle permet notamment aux cellules de répondre de façon adaptée aux signaux, au stress et aux contraintes. Elle agit dans différentes zones de l'organisme : le cœur mais également le cerveau pour lequel elle contribue au bon fonctionnement des cellules nerveuses. 

En analysant les échantillons de tissu cérébral, Ursula Quitterer et son équipe ont constaté que l'enzyme GRK2 jouait un rôle important dans la démence. Plus précisément, les scientifiques ont observé deux formes de cette enzyme dans les cellules : une forme normale et fonctionnelle et une forme inactivée par le métabolisme cellulaire. Cette forme inactivée de GRK2 était présente en grande quantité dans le tissu cérébral des patients atteints de démence. Les chercheurs ont remarqué la même chose chez la souris, dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer. 

Ce traitement prometteur cible la forme inactive de la protéine GRK2, responsable de la destruction des cellules nerveuses dans le cerveau. © Thomas Heitz, Adobe Stock

Stopper la formation de peptide bêta-amyloïde, connue pour être une cause majeure d'Azheimer

En s'intéressant de plus près à cette forme inactive de la protéine GRK2, les chercheurs ont vu que celle-ci formait des agrégats (assemblage hétérogène de substances) dans les cellules cérébrales des patients atteints de démence. Il s'avère que ces agrégats endommageaient les mitochondries, qui permettent aux cellules de produire de l'énergie. 

« Les agrégats de GRK2 bloquent les pores des mitochondries, réduisant ainsi la quantité d'énergie qu'elles peuvent fournir et induisant un stress intracellulaire », explique Ursula Quitterer.

Pendant des expériences menées sur des souris, les scientifiques ont également observé que la GRK2 inactive favorisait la production de peptide bêta-amyloïde, un fragment de protéine connue pour être une cause majeure de la maladie d'Alzheimer. Problème, ce mécanisme conduit à un cercle vicieux : le peptide bêta-amyloïde exerce un stress sur les cellules nerveuses et, à son tour, ce stress entraîne la formation de GRK2 plus inactif et agrégé, ce qui contribue à la progression de la démence.

Un médicament qui limite le dépôt de bêta-amyloïde dans le cerveau

Pour stopper ce cercle vicieux, Ursula Quitterer et ses collègues chercheurs ont développé plusieurs composés chimiques qu'ils ont ensuite testés sur des cultures cellulaires et sur des souris. Parmi eux, un s'est révélé particulièrement efficace car il a empêché l'agrégation des molécules GRK2 : c'est le composé 10. En empêchant les agrégats de GRK2, le composé 10 préserve le fonctionnement des mitochondries au sein des cellules et limite le risque de dépôt de bêta-amyloïde dans le cerveau. Résultat, les cellules nerveuses conservent leur fonction et ne meurent pas. 

Les chercheurs ont également été surpris de voir que le composé 10 avait des effets positifs ailleurs que dans le cerveau, notamment sur le cœur et le processus de vieillissement. Par exemple, les souris qui avaient reçu le traitement avaient moins de poils gris en vieillissant. 

Ursula Quitterer et l'ETH Zurich sont actuellement à la recherche d'une entreprise intéressée pour financer les prochaines étapes du développement d'un médicament issu du composé 10. L'utilisation de ce composé chimique en association avec d'autres médicaments pourrait un jour permettre d'améliorer la qualité de vie des patients.