Pour des millions de personnes dans le monde, les statines sont un traitement quotidien indispensable pour faire baisser le cholestérol et se prémunir contre les crises cardiaques. Pourtant, environ 10 % des utilisateurs subissent un effet secondaire douloureux et mystérieux qui les pousse à abandonner ce médicament vital. Une étude majeure, menée par les universités Columbia et de Rochester et publiée dans le Journal of Clinical Investigation, vient enfin de lever le voile sur ce mystère : les statines forcent l’ouverture d’une minuscule porte à calcium dans nos muscles, provoquant une fuite toxique.

Ce que vous allez apprendre

• Le rôle du récepteur RyR1, le « videur » moléculaire qui contrôle nos muscles.

• Comment la cryo-microscopie électronique a permis de visualiser la fuite de calcium.

• Les deux pistes médicales pour bloquer ces douleurs sans arrêter le traitement anticholestérol.

Le « videur » des cellules musculaires piraté

Les statines ont pour mission principale de bloquer une enzyme dans le foie afin de réduire le « mauvais » cholestérol (LDL). Ce faisant, elles empêchent l’athérose (l’accumulation de graisses dans les artères) et protègent le système cardiovasculaire. Malheureusement, ces molécules agissent aussi sur des cibles imprévues.

Grâce à la cryo-microscopie électronique (cryo-ME) — une technique qui consiste à congeler instantanément des échantillons biologiques pour les bombarder d’électrons et obtenir des modélisations 3D ultra-précises —, les chercheurs ont observé la simvastatine se fixer par erreur sur une protéine appelée récepteur de la ryanodine 1 (RyR1).

Ce récepteur RyR1 est un canal en forme de champignon situé sur le réticulum sarcoplasmique, une structure en réseau qui entoure nos fibres musculaires. En temps normal, RyR1 agit comme le videur d’une boîte de nuit : il s’ouvre et se ferme de manière ultra-régulée pour laisser passer les ions calcium nécessaires à la contraction de nos muscles.

Crédit : Wenbo Chen / Chen & Kudryashev, EMBO Rep. , 2020

Structure de RyR1, un canal protéique permettant la fuite de calcium dans les muscles.

Une fuite de calcium toxique pour les tissus

Les images en relief ont révélé que les statines maintiennent cette porte moléculaire ouverte de force. Le calcium s’infiltre alors en continu et de manière incontrôlée dans les cellules musculaires, ce qui déclenche des enzymes destructrices et endommage directement les tissus. C’est cette fuite microscopique qui se traduit chez l’humain par des crampes, des faiblesses et des douleurs musculaires persistantes (regroupées sous le terme de SAMS).

Des complications rares mais sévères

Le problème s’aggrave chez les patients porteurs d’une mutation génétique sur le gène RyR1. Ces derniers peuvent souffrir de troubles respiratoires (faiblesse du diaphragme) ou d’hyperthermie maligne. Dans des cas très rares mais mortels, la fuite peut provoquer :

• Une rhabdomyolyse : Une destruction aiguë du tissu musculaire qui se déverse dans le sang et peut bloquer les reins (insuffisance rénale).

• Une myosite nécrosante auto-immune : Une maladie où le système immunitaire se dérègle et détruit ses propres muscles.

Crédit : Université Columbia

Les molécules de simvastatine se lient aux récepteurs de la ryanodine présents sur une protéine musculaire. Le flux de calcium à travers les canaux ouverts dans ces récepteurs pourrait expliquer les effets secondaires musculaires des statines.

Vers des statines modifiées ou un bouclier thérapeutique

Aux États-Unis, sur 40 millions d’adultes sous statines, 4 millions souffrent de ces douleurs au point d’interrompre leur traitement. « C’est la raison la plus fréquente pour laquelle les patients arrêtent les statines, et c’est un problème très réel qui nécessite une solution », explique le Dr Andrew Marks, cardiologue à l’Université Columbia et auteur principal de l’étude.

Heureusement, la découverte de ce mécanisme précis offre deux solutions très prometteuses pour l’avenir :

1. Modifier la structure chimique des statines : L’objectif est de créer une nouvelle génération de médicaments qui bloquent toujours le cholestérol dans le foie, mais dont la forme les empêche physiquement de se fixer sur le récepteur RyR1 des muscles.

2. Utiliser une « molécule bouclier » : Lors d’essais sur des souris intolérantes aux statines, les chercheurs ont administré du Rycal, une classe de médicaments expérimentaux conçus pour les maladies musculaires rares. Le Rycal a réussi à refermer les portes RyR1 défectueuses, stoppant net la fuite de calcium et la faiblesse musculaire liée au traitement.

Cette explication par le canal calcique ne concerne sans doute pas la totalité des personnes intolérantes, mais elle représente une avancée thérapeutique immense pour identifier les patients à risque et concevoir des traitements sur mesure qui protègent le cœur sans faire souffrir les muscles.