Dans une petite communauté amish du comté d’Adams, près de la ville de Berne dans l’Indiana, une poignée d’habitants portent dans leur ADN une anomalie qui bouleverse tout ce que l’on croyait savoir sur le vieillissement. Quarante-trois personnes, sur les 177 membres étudiés par une équipe de la Northwestern University, sont porteuses d’une mutation qui désactive partiellement un gène nommé SERPINE1. Résultat : ces individus vivent en moyenne une dizaine d’années de plus que leurs voisins de la même communauté, et aucun d’entre eux ne développe de diabète. Publiée en 2017 dans la revue Science Advances, cette découverte a depuis nourri l’espoir de créer un médicament capable d’imiter cet effet chez le reste de l’humanité.

Sommaire

1. Une protéine qui accélère le vieillissement des cellules
2. Zéro cas de diabète, des télomères plus longs
3. Pourquoi cette famille amish et pas une autre
4. Un médicament déjà en phase d’essai

Une protéine qui accélère le vieillissement des cellules

Le gène SERPINE1 code pour une protéine appelée PAI-1, abréviation de plasminogen activator inhibitor-1. Son rôle premier est de réguler la dissolution des caillots sanguins. Mais les chercheurs savent depuis une dizaine d’années que cette même protéine joue un rôle bien plus vaste : des travaux menés depuis une décennie ont mis en évidence une pertinence plus large de la protéine PAI-1 dans le processus de vieillissement. Elle fait partie de ce que les biologistes appellent le sécrétome associé à la sénescence, c’est-à-dire l’ensemble des signaux chimiques que les cellules vieillissantes émettent pour perturber les tissus autour d’elles.

Chez les souris, la démonstration était déjà limpide : dans des modèles murins de vieillissement accéléré, la déficience génétique et l’inhibition ciblée de PAI-1 protègent contre les pathologies liées à l’âge et prolongent la durée de vie. Restait à savoir si ce mécanisme s’appliquait aussi aux humains. C’est là qu’intervient la communauté de Berne, un terrain d’étude génétique rarissime.

Les chercheurs, menés par le cardiologue Douglas Vaughan, ont identifié une mutation précise, notée c.699_700dupTA, transmise depuis un couple d’ancêtres communs ayant vécu il y a environ six générations. Les chercheurs ont retracé cette mutation nulle de SERPINE1 dans cette population jusqu’à un ancêtre commun, un couple ayant vécu il y a environ six générations. Chez les 43 porteurs identifiés, une seule des deux copies du gène est touchée : leur niveau de PAI-1 se retrouve environ à la moitié de celui des membres de la famille possédant deux copies normales du gène.

Zéro cas de diabète, des télomères plus longs

C’est sur ce point que les résultats deviennent réellement frappants. Les scientifiques s’attendaient à observer une réduction modeste des risques métaboliques. Ils ont trouvé une protection totale. Les porteurs de la mutation avaient un taux d’insuline à jeun inférieur de près de 30 % et étaient complètement protégés du diabète. Pour donner une idée de l’ampleur de l’écart, le chercheur Douglas Vaughan a précisé que 7 % des membres de la parentèle porteurs de deux copies normales du gène ont du diabète, ce qui aurait dû produire trois ou quatre cas chez les porteurs de la mutation. Aucun cas n’a été recensé.

Le deuxième marqueur mesuré concerne les télomères, ces petites capsules protectrices situées aux extrémités des chromosomes qui raccourcissent à chaque division cellulaire. Plus ils sont longs, plus les cellules semblent résister au vieillissement biologique. Chez les 43 porteurs de la mutation, les télomères des globules blancs étaient en moyenne 10 % plus longs, après ajustement pour l’âge, le sexe et la parenté familiale, par rapport aux non-porteurs. Un troisième indicateur, lié à la rigidité des vaisseaux sanguins, allait dans le même sens : une mesure composite reflétant l’âge vasculaire s’est aussi révélée plus basse chez les porteurs de la mutation, signe d’une flexibilité conservée dans les vaisseaux sanguins.

C’est la convergence de ces trois signaux, moléculaire, métabolique et cardiovasculaire, qui a le plus surpris l’équipe de recherche. Le chercheur principal l’a résumé ainsi : c’est la première fois qu’un marqueur moléculaire du vieillissement (la longueur des télomères), un marqueur métabolique (le taux d’insuline à jeun) et un marqueur cardiovasculaire (la pression artérielle et la rigidité des vaisseaux) évoluent tous dans la même direction. ces personnes ne vivent pas seulement plus longtemps. Elles vieillissent moins vite, dans tous les compartiments de leur organisme en même temps.

Pourquoi cette famille amish et pas une autre

Cette découverte n’aurait probablement jamais pu être faite ailleurs que dans une communauté comme celle-ci. Les Amish de l’ordre ancien qui vivent autour de Berne forment un groupe génétiquement isolé depuis des générations, où les mariages se font presque exclusivement entre membres de la congrégation. Une incidence élevée de déficience totale en PAI-1 avait déjà été découverte au sein de la population amish de l’ordre ancien de l’est et du sud de l’Indiana, provenant d’une variante fondatrice pathogène transmise par une seule personne porteuse de la mutation il y a des générations. C’est précisément cet isolement génétique qui a permis à une mutation aussi rare de se concentrer et de devenir statistiquement observable chez un nombre suffisant d’individus.

À noter, les personnes qui héritent de deux copies mutées du gène (une de chaque parent) développent au contraire un trouble de la coagulation, puisque leur organisme ne produit quasiment plus de PAI-1 fonctionnel. C’est en étudiant ce trouble sanguin rare, connu depuis les années 1990 dans cette même communauté, que les chercheurs de Northwestern ont eu l’idée d’aller y regarder de plus près les effets d’une déficience partielle, plutôt que totale, sur le vieillissement.

Un médicament déjà en phase d’essai

La découverte de 2017 ne s’est pas arrêtée en laboratoire. Northwestern a noué un partenariat avec l’université japonaise de Tohoku pour développer une molécule censée reproduire artificiellement cet effet protecteur chez des patients ordinaires. Northwestern s’est associé à l’université de Tohoku au Japon pour développer et tester un médicament oral, le TM5614, qui inhibe l’action de PAI-1, un médicament déjà testé lors d’un essai de phase 1 au Japon et actuellement en phase 2. L’idée n’est pas de faire de chacun un Amish de Berne, mais de cibler chimiquement la même protéine chez des patients diabétiques ou obèses, pour voir si l’organisme réagit de façon comparable. Reste à savoir si imiter une mutation vieille de six générations produira les mêmes bénéfices une fois transformée en comprimé.

Sources : science.org | genomeweb.com