Mieux comprendre l'ADN pour pouvoir prédire quelles mutations alimentent le cancer, pourquoi dans un même environnement certaines personnes sont plus susceptibles de développer un diabète ou une démence, ou encore quelles anomalies expliquent les maladies génétiques rares. C'est là tout l'enjeu d'AlphaGenome, le nouveau modèle d'intelligence artificielle (IA) appliqué à la génétique, développé par DeepMind, filiale de Google.

Celui-ci vient de faire l'objet d'une publication dans Nature, mais il a été mis à disposition l'année dernière comme un outil de recherche pour un usage non commercial à 3 000 scientifiques. Les équipes de DeepMind prévoient d'en élargir progressivement l'accès afin que la communauté scientifique puisse l'adapter et le réentraîner sur ses propres données.

Cette IA ne fonctionne pas comme les grands modèles de langage, tel ChatGPT, qui prédisent le mot suivant dans une séquence, mais plutôt comme un « modèle séquence-fonction » qui examine comment les changements dans le texte (les séquences d'ADN) affectent le sens final.

Percer le mystère du génome obscur

Chacune de nos cellules (à part les globules rouges) contient dans son noyau l'ensemble du génome humain. Celui-ci est composé de trois milliards de « lettres » de code ADN, représentées par les lettres A, C, G et T (on parle de « nucléotides ») réparties au sein de 23 paires de chromosomes : 2 % de cet ADN sont des gènes qui codent pour toutes les protéines dont le corps a besoin pour se développer et fonctionner.

Les 98 % restants sont appelés « génome obscur ». Longtemps ignoré par la science (on parlait pendant plusieurs années d'« ADN poubelle »), ce « dark genome » reste aujourd'hui mal connu et mal compris. De plus en plus d'études suggèrent pourtant qu'il posséderait des fonctions régulatrices fondamentales dans l'organisation de l'utilisation des gènes. Il semble notamment que la plupart des mutations se produisent dans cet ADN non codant et qu'elles influencent l'expression des gènes et la survenue de maladies.

L'objectif d'AlphaGenome, qui a été entraîné sur des génomes de référence humains et murins (souris), serait de mieux comprendre quels effets biologiques génèrent les modifications du dark genome et quels impacts elles ont sur notre santé et la survenue de maladies.

« Nous considérons AlphaGenome comme un outil permettant de comprendre le rôle des éléments fonctionnels du génome, ce qui, nous l'espérons, accélérera notre compréhension fondamentale du code de la vie », explique Natasha Latysheva, ingénieure de recherche chez DeepMind, dans un communiqué.

Les variants génétiques (liés à une modification de la séquence d'ADN d'un organisme) sont connus pour influencer les processus biologiques. Or, ils se produisent la plupart du temps dans le dark genome. Ils peuvent, par exemple, modifier la réponse de l'organisme à son environnement, modifier la sensibilité aux maladies d'un organisme ou encore contribuer à l'apparition de maladies génétiques.

Un des défis qui se pose aujourd'hui aux chercheurs est de parvenir à interpréter ou prédire la manière dont ces modifications affectent les fonctions du génome. L'impact de ces variants non codants est en effet particulièrement difficile à prédire en raison de la diversité des conséquences moléculaires qu'ils peuvent induire.

Grâce à AlphaGenome, il deviendrait possible de prédire « de manière plus complète et précise l'impact de variants ou de mutations uniques dans les séquences d'ADN humain sur un large éventail de processus biologiques régulant les gènes », expliquent les ingénieurs de DeepMind. Ce modèle serait en effet capable de « traiter de longues séquences d'ADN et de produire des prédictions de haute résolution ».

Traiter une grande quantité de données, avec une haute résolution

AlphaGenome est en effet capable d'analyser un million de lettres de code à la fois, et de prédire ce que le génome obscur influence, notamment comment il affecte l'expression des gènes. Et c'est là sa force : parvenir à traiter, avec une résolution au nucléotide près, de grandes séquences d'ADN. Ceci lui permettrait de prédire l'impact du changement d'une seule lettre dans le code génétique ou encore de comprendre quelles mutations causent des maladies, notamment en aidant à identifier la cause de maladies génétiques rares.

À la clé : la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques et le développement de nouveaux médicaments. AlphaGenome pourrait par ailleurs permettre de concevoir de nouvelles séquences d'ADN pouvant être utilisées dans les thérapies géniques.

Dans le cadre de l'obésité et du diabète, par exemple, des recherches ont montré qu'il existait des variants liés à ces maladies et situés dans le génome obscur. AlphaGenome pourrait permettre aux chercheurs de prédire rapidement l'effet de ces variants afin de les tester en laboratoire. Ces prédictions pourraient ainsi les aider à déterminer les processus biologiques sur lesquels ces variantes génétiques pourraient avoir un impact, ce qui pourrait permettre la mise au point de médicaments.

Dans le cadre du cancer, AlphaGenome pourrait être utilisé pour prédire quelles mutations alimentent le cancer, comment utiliser ces cibles potentielles pour mettre au point des nouveaux traitements ou encore quelles mutations sont accessoires.