Les statines font partie des médicaments les plus prescrits au monde. Environ 6 millions de Français en prennent quotidiennement. Leur rôle : abaisser les taux élevés de « mauvais cholestérol » (LDL), considérés comme des facteurs de risque majeur de maladie cardiovasculaire (infarctus, AVC, athérosclérose, etc.).

Ce médicament, très efficace, présente malheureusement souvent des effets secondaires musculaires gênants : douleurs (myalgies), crampes, faiblesse, et parfois - mais beaucoup plus rarement -, une dégradation du muscle (rhabdomyolyse) qui peut mener à la libération de substances susceptibles d'endommager gravement les reins. Ainsi, 10 à 25 % des patients sous statine se plaindraient de problèmes musculaires susceptibles de les amener à interrompre le traitement.  

Plongée dans l’intimité moléculaire du muscle

Afin de mieux comprendre ce qui se passe à l'intérieur des cellules musculaires exposées aux molécules de statine, des chercheurs de l'université de British Columbia (Canada) en collaboration avec des scientifiques de l'université de Wisconsin-Madison (États-Unis) ont utilisé le « cryomicroscopie électronique », une technique d'imagerie de pointe qui permet d'examiner les structures protéiques avec une résolution particulièrement importante.

Les scientifiques se sont concentrés sur le récepteur de la ryanodine (RyR1), une protéine qui régule le mouvement du calcium au sein des cellules musculaires. Dans des conditions normales, cette protéine agit comme une porte qui libère du calcium uniquement lorsque les muscles doivent se contracter. Les chercheurs ont découvert que les statines peuvent perturber ce processus en maintenant le canal ouvert. Par conséquent, le calcium s'échappe en continu vers des zones où il devrait être étroitement régulé, créant ainsi des conditions susceptibles de léser le tissu musculaire.

« Nous avons pu observer, presque atome par atome, la manière dont les statines se fixent sur ce canal, explique dans un communiqué Steven Molinarolo, auteur principal de l'étude et chercheur au département de biochimie et de biologie moléculaire de l'université de British Columbia (UBC). Cette fuite de calcium explique pourquoi certains patients ressentent des douleurs musculaires ou, dans des cas extrêmes, développent des complications potentiellement mortelles. »

Un mécanisme de fixation particulièrement surprenant

Mais ce qui a le plus surpris les chercheurs, c'est la manière complètement inhabituelle dont les molécules de statine se fixent au canal calcique. Celles-ci n'agissent pas seules... mais par triplet ! Une première molécule se fixe dans une cavité spécifique de la protéine RyR1 ce qui provoque l'ouverture du canal calcique, puis deux autres molécules de statines viennent rejoindre la première dans la cavité entraînant le maintien du canal ouvert. Résultat : le calcium s'échappe de manière continue et les effets secondaires musculaires apparaissent. Tous ces résultats ont été publiés dans Nature Communications.

Les chercheurs ont concentré cette expérimentation sur l'atorvastatine (le générique du Tahor®), une statine très couramment prescrite. Mais ils estiment que toutes les statines vendues sur le marché pourraient avoir ce même mode d'action sur les canaux calciques.

Il s’agit d’une avancée majeure, car elle nous fournit une feuille de route pour concevoir des statines qui n’interagissent pas avec le tissu musculaire.

« C'est la première fois que nous obtenons une vision claire de la façon dont les statines activent ce canal, explique le Dr Filip Van Petegem, auteur principal de l'étude et professeur à l'Institut des sciences de la vie de l'UBC. Il s'agit d'une avancée majeure, car elle nous fournit une feuille de route pour concevoir des statines qui n'interagissent pas avec le tissu musculaire. »

L'idée en effet, c'est de donner des pistes aux labos pharmaceutiques pour qu'ils parviennent à modifier les caractéristiques spécifiques des molécules de statines interférant avec les protéines musculaires, sans perdre leur capacité à abaisser le cholestérol. En perspective : la mise au point de médicaments qui abaissent le risque cardiovasculaire, sans entamer la capacité des patients à conserver une activité physique bénéfique pour le cœur. Un vrai progrès, donc...